Είναι η Μελατονίνη η «επόμενη βιταμίνη D»;

Η μελατονίνη (MEL) είναι μια νευροορμόνη με πολυλειτουργικές ιδιότητες που χαρακτηρίζεται ως πλειοτρόπος παράγοντας, γιατί όχι μόνο ρυθμίζει τον ρυθμό εγρήγορσης-υπνού, αλλά επειδή ασκεί επίσης πολλαπλές ευεργετικές επιδράσεις.

Η ενδογενής μελατονίνη παράγεται φυσικά καθώς συντίθεται και εκκρίνεται κυρίως στην επίφυση. Η παραγωγή της ξεκινά με την τρυπτοφάνη, η οποία μετατρέπεται μέσω μιας οδού πολλών σταδίων σε σεροτονίνη σε άλλα μέρη του εγκεφάλου. Κάποια ποσότητα σεροτονίνης που παράγεται οδηγείται στην επίφυση και μετατρέπεται σε μελατονίνη σε μια κυκλική, εξαρτώμενη από το φως διαδικασία. Οι πληροφορίες σχετικά με συνθήκες χαμηλού φωτός έως σκοταδιού ταξιδεύουν από τον αμφιβληστροειδή κατά μήκος της αμφιβληστροειδουποθαλαμικής συνθέτοντας την παραγωγή της ορμόνης.

Στον άνθρωπο, η έκκριση της ξεκινά αμέσως μετά τη δύση του ηλίου, φτάνει στο μέγιστο στη μέσης της νύχτας (μεταξύ 2 και 4 το πρωί) και μειώνεται σταδιακά κατά το δεύτερο μισό της νύχτας.

Ωστόσο, με την ηλικία, το επίπεδο της νυχτερινής μελατονίνης δεν αυξάνεται πάνω από 30 pg/mL. Επειδή οι υποδοχείς μελατονίνης που ενεργοποιούνται από την ορμόνη βρίσκονται σε πολλά όργανα, κύτταρα και ιστούς, η μειωμένη ικανότητα παραγωγής της με τη γήρανση, σχετίζεται με χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού και ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση.

Παρόμοια, οι ελλείψεις στην παραγωγή ή την σύνθεση της μελατονίνης, έχει βρεθεί ότι σχετίζονται με την εμφάνιση πολλών σοβαρών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων, των διαταραχών ύπνου, του Alzheimer, του διαβήτη τύπου 2, του άγχους, της κατάθλιψης, της καρδιαγγειακής νόσου, των νευροεκφυλιστικών ασθένειων, του καρκίνου, κ.α.

Η πιο γνωστή δράση της μελατονίνης είναι ο ρόλος της στην προώθηση του ύπνου. Η μελατονίνη απελευθερώνεται από την επίφυση στην τρίτη κοιλία και από εκεί στην κυκλοφορία και εμπλέκεται στη ρύθμιση των κύκλων ύπνου-εγρήγορσης του σώματος προάγοντας τον ύπνο και αναστέλλοντας τα σήματα που προάγουν την εγρήγορση μέσω αλληλεπιδράσεων με τους υποδοχείς MT1 και MT2. Η εξωγενής χορήγηση μελατονίνης, θεωρείται η πρώτης γραμμής φυσική φαρμακολογική θεραπεία για τη αντιμετώπιση της αϋπνίας, καθώς ρυθμίζει τους κιρκάδιους ρυθμούς, μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο του ύπνου, αυξάνει την ισχύ θήτα/άλφα του βαθύ ύπνου και βελτιώνει την υπνητική δραστηριότητα. Από κλινική άποψη, η μελατονίνη αποδείχθηκε αποτελεσματική σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε 2 τύπους διαταραχών ύπνου: 1) ως χρονοβιοτικό σε διαταραχές ύπνου κιρκάδιου ρυθμού όπως σύνδρομο jet lag, διαταραχή ύπνου σε βάρδιες, σύνδρομο καθυστερημένης φάσης ύπνου και 24ωρη διαταραχή ύπνου-εγρήγορσης. 2) ως υπνωτικό για την αϋπνία σε ηλικιωμένους ασθενείς με σχετικό έλλειμμα μελατονίνης. Καθώς η παραγωγή της ορμόνης μειώνεται με την ηλικία, σε αντίστροφη συσχέτιση με τη συχνότητα της κακής ποιότητας ύπνου, έχει προταθεί ότι το έλλειμμα μελατονίνης είναι τουλάχιστον εν μέρει υπεύθυνο για τις διαταραχές του ύπνου. Επομένως, η αντιμετώπιση αυτού του ελλείμματος που σχετίζεται με την ηλικία φαίνεται να είναι ένας φυσικός τρόπος για την αποκατάσταση της ποιότητας του ύπνου, η οποία χάνεται καθώς οι ασθενείς γερνούν. Οι επιδράσεις της μελατονίνης στον ύπνο δεν φαίνεται να εξαφανίζονται με τη συνεχή χρήση και σε αντίθεση με συμβατικά υπνωτικά, η μελατονίνη δεν έχει δείξει καμία ένδειξη μείωσης των γνωστικών και ψυχοκινητικών δεξιοτήτων, ή άλλων παρενεργειών. (Wien Klin Wochenschr et al. 1997), (Harefuah et al. 2009), (Eduardo Ferracioli-Oda et al. 2013), (Nutr J et al. 2014)

Αν και η μελατονίνη είναι ευρέως γνωστή ως νευροενδοκρινική ορμόνη που προάγει τον ύπνο, έχει πολλές ακόμα ιδιότητες που είναι λιγότερο εμφανείς και δεν εκτιμώνται ευρέως. Σε αυτήν την ανασκόπηση θα αναλύσουμε αυτές τις άγνωστες και παράλληλα εκπληκτικές φαρμακολογικές επιδράσεις της μελατονίνης.

Μελατονίνη (MLT) – Οι άγνωστες, αναδυόμενες θεραπευτικές της επιδράσεις.

Αντιοξειδωτική δραστηριότητα: Οι ελεύθερες ρίζες, ειδικά η ρίζα υδροξυλίου, μπορεί να είναι εξαιρετικά επιβλαβείς για τα κύτταρα. Η μελατονίνη είναι ασυνήθιστα αποτελεσματική στη μείωση του οξειδωτικού στρες κάτω από έναν εξαιρετικά μεγάλο αριθμό περιστάσεων. Επιτυγχάνει αυτή τη δράση μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, όπως, άμεση αποτοξίνωση δραστικού οξυγόνου και δραστικών ειδών αζώτου και έμμεσα διεγείροντας τα αντιοξειδωτικά ένζυμα ενώ καταστέλλει τη δραστηριότητα των προοξειδωτικών ενζύμων. Η μελατονίνη έχει ιδιότητες τόσο υδατοδιαλυτές όσο και λιποδιαλυτές, καθιστώντας την ένα από τα μοναδικά γνωστά αντιοξειδωτικά στη φύση που μπορεί να προστατεύσει όλα τα μέρη ενός κυττάρου. Δεδομένου ότι η μελατονίνη έχει τη μοναδική ικανότητα να περιηγείται εύκολα σε οποιοδήποτε φραγμό του σώματος (συμπεριλαμβανομένου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και του φραγμού του πλακούντα), μπορεί να προστατεύσει σχεδόν κάθε κύτταρο του οργανισμού. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η μελατονίνη παίζει κρίσιμο ρόλο στη δραστηριότητα σάρωσης ελεύθερων ριζών, διατηρώντας μακρομόρια, όπως το DNA, τις πρωτεΐνες και τα λιπίδια, από οξειδωτική βλάβη.  Στην πραγματικότητα, η μελατονίνη έχει αποδειχθεί πιο ισχυρή από τη γλουταθειόνη και τη μαννιτόλη στην εξουδετέρωση των ριζών υδροξυλίου και μπορεί να προστατεύει τις κυτταρικές μεμβράνες πιο αποτελεσματικά από τη βιταμίνη Ε και την ασταξανθίνη. (CE Beyer et al, 1998), (E Skrzydlewska et al, 2001), (Russel J Reiter et al, 2016).

Ενίσχυση και ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος: Η μελατονίνη, είναι ρυθμιστής της αιμοποίησης και της παραγωγής και λειτουργίας των ανοσοκυττάρων, τόσο in vivo όσο και in vitro. Όσον αφορά το ρόλο της μελατονίνης στην ανοσολογική ρύθμιση, η μελατονίνη έχει άμεσες ανοσοενισχυτικές επιδράσεις σε ζώα και ανθρώπους, καθώς διεγείρει την παραγωγή κυτοκινών και πιο συγκεκριμένα ιντερλευκινών (IL-2, IL-6, IL-12) και τις ανοσοαποκρίσεις των βοηθητικών Τ κυττάρων. Επίσης η χορήγηση μελατονίνης οδηγεί σε ποσοτική και λειτουργική ενίσχυση των φυσικών φονικών κυττάρων (ΝΚ), των οποίων ο ρόλος είναι να μεσολαβούν στην άμυνα έναντι των μολύνσεων από ιούς και των καρκινικών κυττάρων. Παράλληλα η μελατονίνη φαίνεται να ρυθμίζει τη δυναμική των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των σταδίων πολλαπλασιασμού και ωρίμανσης σχεδόν όλων των γραμμών αιμοποιητικών και ανοσοκυττάρων που εμπλέκονται στην άμυνα του ξενιστή – όχι μόνο των κυττάρων ΝΚ αλλά και των Τ και Β λεμφοκυττάρων, κοκκιοκυττάρων και μονοκυττάρων – τόσο στον μυελό των οστών όσο και στους ιστούς. Ακόμα οι αντιοξειδωτικές δράσεις της μελατονίνης συμβάλλουν στις ανοσοενισχυτικές της επιδράσεις και έχουν επίσης έμμεση επίδραση μειώνοντας το σχηματισμό μονοξειδίου του αζώτου που διευκολύνει τη μείωση της φλεγμονώδους απόκρισης. Τέλος τις τελευταίες δεκαετίες, η μελατονίνη έχει αναφερθεί ότι έχει σημαντικές λειτουργίες ως ανοσοτροποποιητικό, αντιιικό, αντιβιοτικό και αντιπαρασιτικό μόριο. (Sandra C Miller et al., 2006), (Esquifino et al., 2013), (Antonio Carrillo-Vico et al., 2013).

Νευροπροστασία του εγκεφάλου: Ένας αριθμός πρόσφατων μελετών ανέφερε τον σημαντικό ρόλο της μελατονίνης στη νευροπροστασία σε ζωικά μοντέλα εγκεφαλικού επεισοδίου. Πράγματι, η χορήγηση μελατονίνης μετά από πειραματικό εγκεφαλικό σε ζώα μειώνει τον όγκο του εμφράγματος. Ένα τέτοιο προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρατηρηθεί τόσο στη φαιά όσο και στη λευκή ουσία. Η μελατονίνη μειώνει επίσης τη φλεγμονώδη απόκριση, τον σχηματισμό εγκεφαλικού οιδήματος και τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, μελέτες in vivo έδειξαν πως η υποξεία χορήγηση μελατονίνης, ξεκινώντας 24 ώρες μετά την έναρξη του εγκεφαλικού επεισοδίου, και συνεχίζοντας για 29 ημέρες, μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση των νευρώνων, την ενδογενή νευρογένεση, την ανάκτηση του κινητήρα και την κινητική δραστηριότητα σε ποντικούς που υποβλήθηκαν σε απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας κατά τη διάρκεια 30 λεπτών. Επιπλέον, η μελατονίνη βελτίωσε την επιβίωση των νευρώνων και ενίσχυσε τη νευρογένεση, ακόμη και όταν εφαρμόζεται μία ημέρα μετά το εγκεφαλικό. Παρόμοια, οι συγγραφείς έδειξαν βελτιώσεις τόσο στην κίνηση όσο και στη συμπεριφορά μετά τη χορήγηση μελατονίνης. Πράγματι, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η κυτταρική επιβίωση συσχετίστηκε με μακροχρόνια βελτίωση των ελλειμμάτων κινητικότητας και συντονισμού καθώς και με την εξασθένηση της υπερκινητικότητας και του άγχους των ζώων, όπως αποκαλύφθηκε σε δοκιμές ανοιχτού πεδίου. Η νευροπροστατευτική της δράση σε ζωικά μοντέλα ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, καθώς και η έλλειψη τοξικότητάς της υποδηλώνουν ότι η μελατονίνη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του εγκεφαλικού επεισοδίου στον άνθρωπο στο μέλλον.  (Sylvie Tordjman 2017), (Kilic et al., 2011).

Αυτοάνοσες ασθένειες: Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι ένα ευρύ φάσμα διαταραχών που εμπλέκονται στην ανισορροπία των υποομάδων Τ-κυττάρων, με αποτέλεσμα παρατεταμένη φλεγμονή και επακόλουθη βλάβη ιστού. Η μελατονίνη μπορεί να ρυθμίσει τις χυμικές και κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις, καθώς και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τους ανοσολογικούς μεσολαβητές και έχει δείξει πως παρεμβαίνει άμεσα στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, ελέγχει την ισορροπία μεταξύ παθογόνων και ρυθμιστικών Τ κυττάρων και ρυθμίζει την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών. Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι η απορρύθμιση της έκκρισης μελατονίνης σχετίζεται με την παθογένεση διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η σκλήρυνση κατά πλάκας. Παράλληλα η θεραπεία με μελατονίνη έχει διερευνηθεί σε πολλά ζωικά μοντέλα αυτοάνοσης νόσου, με ευεργετικά αποτελέσματα. Οι ευεργετικές της επιδράσεις έχουν ήδη επικυρωθεί σε ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), το σύνδρομο Sjögren (pSS) και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν τη σημασία της ενδογενούς μελατονίνης στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων και τη δυνατότητα θεραπείας με εξωγενή μελατονίνη ως νέο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση τους. (Chan-Na Zhao et al., 2019), (Yi Liu et al., 2023), (Gu-Jiun Lin et al., 2013).

Οστεοπόρωση: Συσσωρευμένα στοιχεία έχουν δείξει πως η μελατονίνη εμπλέκεται στην ομοιόσταση του μεταβολισμού των οστών. Οι μειώσεις της μελατονίνης που σχετίζονται με την ηλικία θεωρούνται κρίσιμοι παράγοντες για την απώλεια οστικής μάζας και την οστεοπόρωση με τη γήρανση. Η μελατονίνη ευνοεί την οστεοβλαστική μοίρα των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων (MSCs), διεγείρει την επιβίωση και τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και αναστέλλει την οστεοκλαστογονική διαφοροποίηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Ιn vivo μελέτες σε ζώα έχουν δείξει πως η χορήγηση μελατονίνης αυξάνει την οστική μάζα σε φυσιολογικούς, περιεμμηνοπαυσιακούς και μετεμμηνοπαυσιακούς οστεοπορωτικούς αρουραίους μέσω της προαγωγής της οστεογένεσης. Παρόμοια μια κλινική μελέτη σε γυναίκες (ηλικίας 45-54) που έλαβαν 3mg  μελατονίνης για 6 μήνες, έδειξε ότι η συμπλήρωση μελατονίνης βελτίωσε τα σωματικά συμπτώματα που σχετίζονται με την περιεμμηνόπαυση, αποκατέστησε τις ανισορροπίες στην αναδόμηση των οστών και ανέστειλε την οστική απώλεια. Σε σύγκριση με τα συμβατικά φάρμακα κατά της οστεοπόρωσης, τα οποία αναστέλλουν πρωτίστως την οστική απώλεια, η μελατονίνη καταστέλλει την οστική απώλεια και προάγει το σχηματισμό νέων οστών. Μηχανιστικά, ενεργοποιώντας τον υποδοχέα μελατονίνης 2 (MT2), η μελατονίνη ρυθμίζει προς τα πάνω τη γονιδιακή έκφραση της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP), της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών 2 (BMP2), της BMP6, της οστεοκαλσίνης και της οστεοπρωτεγερίνης για την προώθηση της οστεογένεσης, ενώ παράλληλα αναστέλλει τον ενεργοποιητή υποδοχέα του NF-kB ligan για την καταστολή της οστεόλυσης. Λαμβάνοντας υπόψη τις διακριτές δράσεις της μελατονίνης στον μεταβολισμό των οστών, έχει υποθεί από πολλούς ερευνητές, πως η μελατονίνη μπορεί να είναι ένα νέο δραστικό φάρμακο για την πρόληψη και την κλινική θεραπεία της οστεοπόρωσης.   (Mary P Kotlarczyk et al., 2012), (J Pineal Res et al., 2019), (Yongchao Zhao et al., 2022), (Huanshuai Guan et al., 2022).

Μεταβολικό σύνδρομο: Το μεταβολικό σύνδρομο (MS) χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα συμπτώματα: παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη, τα οποία έχουν χαρακτηριστεί ως το κουαρτέτο του θανάτου, καθώς αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακών παθήσεων και θνησιμότητας. Η μελατονίνη είναι γνωστή για το ρόλο της στη δαπάνη ενέργειας και στη ρύθμιση της μάζας σώματος στα θηλαστικά, αποτρέποντας την αύξηση του σωματικού λίπους με την ηλικία. Η μελατονίνη μείωσε τόσο το λίπος όσο και το σωματικό βάρος σε πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα και επίσης μείωσε την αύξηση βάρους και τις μεταβολικές αλλαγές που προκλήθηκαν από την παχυσαρκία. Η μελατονίνη αύξησε επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη σε ζώα που τρέφονταν είτε με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά είτε με υψηλή σακχαρόζη.  Επίσης σε κλινικές μελέτες σε ανθρωπους η μελατονίνη ως συμπλήρωμα διατροφής βελτίωσε τα περισσότερα συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και τη συγκέντρωση της λεπτίνης στην ομάδα μελατονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μελατονίνη ασκεί τις περισσότερες από τις ευεργετικές της δράσεις δρώντας μέσω των υποδοχέων μελατονίνης MT1 και MT2 που υπάρχουν στα β-κύτταρα του παγκρέατος και σε διάφορους ιστούς του σώματος. Τα συνολικά ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μελατονίνη θα πρέπει να αξιοποιηθεί ως θεραπευτικό εργαλείο για την πρόληψη ή την αναστροφή των επιβλαβών επιπτώσεων της παχυσαρκίας και των σχετικών μεταβολικών διαταραχών της. (F Nduhirabandi et. al., 2012), (Venkataramanujam Srinivasan et. al 2013), (Bahrami et. al., 2019), (Vania Miloucheva Peneva et. al., 2023).

Καρδιαγγειακές παθήσεις: Η μελατονίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε καρδιαγγειακές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της ισχαιμικής καρδιακής νόσου και της υπέρτασης. Η μείωση της μελατονίνης προκαλεί αυξημένη νυχτερινή συμπαθητική δραστηριότητα, η οποία με τη σειρά της φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο είχαν νυχτερινά επίπεδα μελατονίνης πέντε φορές χαμηλότερα από ό,τι οι υγιείς μάρτυρες. Παρόμοια έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο έχουν χαμηλό ρυθμό παραγωγής μελατονίνης, ιδιαίτερα εκείνοι με υψηλότερο κίνδυνο καρδιακού εμφράγματος ή/και αιφνίδιου θανάτου.  Επίσης τα άτομα με υψηλά επίπεδα LDL-χοληστερόλης έχουν χαμηλά επίπεδα μελατονίνης. Έχει αποδειχθεί ότι η μελατονίνη καταστέλλει το σχηματισμό χοληστερόλης κατά 38% και μειώνει τη συσσώρευση LDL κατά 42%. Τέλος τα άτομα με υπέρταση έχουν χαμηλότερα επίπεδα μελατονίνης από αυτά με φυσιολογική αρτηριακή πίεση και έχει δειχθεί πως η χορήγηση της εν λόγω ορμόνης μειώνει την αρτηριακή πίεση στο φυσιολογικό εύρος. Έχει παρατηρηθεί ότι η μελατονίνη, ακόμη και σε δόση 1 mg, μείωσε την αρτηριακή πίεση και μείωσε τα επίπεδα κατεχολαμινών μετά από 90 λεπτά σε ανθρώπους. Η μελατονίνη μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση μέσω των ακόλουθων μηχανισμών: 1) με άμεση επίδραση στον υποθάλαμο. 2) ως αντιοξειδωτικό που μειώνει την αρτηριακή πίεση. 3) με τη μείωση του επιπέδου των κατεχολαμινών, ή 4) με τη χαλάρωση του λείου μυός στο τοίχωμα της αορτής. (Ehud Grossman et. al., 2006), (Fedor Simko et. al., 2007), (Angelo Cagnacci et. al., 2005).

Ψυχικές διαταραχές: Η μελατονίνη μπορεί να λειτουργήσει ως πρωταρχική προφυλακτική ουσία σε ψυχιατρικές παθήσεις, καθώς οι διαταραχές έκκρισης της μελατονίνης έχουν περιγραφεί στην ψυχιατρική παιδιών και ενηλίκων και η μειωμένη νυχτερινή έκκριση μελατονίνης έχει παρατηρηθεί σε πολλές σχετικές παθήσεις όπως η μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η διπολική διαταραχή, η σχιζοφρένεια, η διαταραχή πανικού, ή διαταραχή του φάσματος του αυτισμού, κ.α. Είναι αξιοσημείωτο ότι αυξημένα επίπεδα μελατονίνης (μετρήσεις μελατονίνης στο αίμα και απέκκριση 6-SM στα ούρα) βρέθηκαν όταν παρατηρήθηκαν κλινικά θεραπευτικά οφέλη μετά τη χρήση αντικαταθλιπτικών. Επιπλέον, περιγράφηκε σημαντική βελτίωση της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής και του άγχους μετά τη χορήγηση 25 mg αγομελατίνης την ημέρα, ενός αγωνιστή μελατονίνης MT1/MT2 και εκλεκτικού ανταγωνιστή των υποδοχέων 5-HT . Συνεπώς η χορήγηση μελατονίνης σε συνδυασμό με το φυσικό αντικαταθλιπτικό αμινοξύ 5-HTP, έχουν αυξημένη αντικαταθλιπτική δράση. Παρόμοια κλινικές μελέτες σε γυναίκες με κατάθλιψη και άγχος, έδειξαν μειωμένο κίνδυνο εσκεμμένου αυτοτραυματισμού  μετά την έναρξη θεραπείας με μελατονίνη. Τέλος η μελατονίνη είναι μια πιθανή θεραπεία για σωματόμορφες διαταραχές, όπως για επώδυνα συμπτώματα στην ινομυαλγία, το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, το λειτουργικό δυσπεπτικό σύνδρομο και τη δυσλειτουργία της κροταφογναθικής άρθρωσης. (A Miles et. al., 1988), (C Pacchierott et. al., 2000), (Elshahat Ali Yousef et. al., 2022).

Αναπαραγωγικές λειτουργίες: Η μελατονίνη είναι γνωστός ορμονορυθμιστής που είναι σημαντική για τη σύνθεση των αναπαραγωγικών ορμονών και έχει την ικανότητά να ρυθμίζει την αναπαραγωγική λειτουργία. Ως βασικός μεσολαβητής στα αναπαραγωγικά συστήματα, η μελατονίνη συμμετέχει στην αναπαραγωγική διαδικασία μέσω της ρύθμισης της ανάπτυξης γαμετών και εμβρύων και επηρεάζει τις αναπαραγωγικές ασθένειες και τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης. Επίσης η εμμηνόπαυση σχετίζεται με μείωση της μελατονίνης που μπορεί να σχετίζεται με τα μεταβαλλόμενα επίπεδα γοναδοτροπίνης και η εξωγενής χορήγηση μελατονίνης έχει δειχτεί πως καθυστερεί την εμμηνόπαυση. Σε δύο κλινικές μελέτες σε γυναίκες μεταξύ 38 και 49 ετών που ήταν είτε σε περιεμμηνόπαυση είτε σε εμμηνόπαυση, είτε είχαν προβλήματα με τον κύκλο τους, μια νυχτερινή υπογλώσισια δόση τριών χιλιοστόγραμμα μελατονίνης, αποκατέστησε τη μηνιαία έμμηνο ρύση για όσο διάστημα γινόταν η χορήγηση. Σε σχέση με την εγκυμοσύνη βραχυπρόθεσμες μελέτες διάρκειας έως και έξι μηνών, υποδηλώνουν ότι μια ημερήσια δοσολογία 2-18 mg μελατονίνης έχει τη δυνατότητα να μειώσει το κίνδυνο επιπλοκών, να βελτιώσει το ποσοστό γονιμότητας, να αυξήσει την ποιότητα και τα ποσοστά ώριμων ωαρίων, καθώς και τον αριθμό των εμβρύων υψηλής ποιότητας και να αποτρέψει τον αντίκτυπο των εγκεφαλικών βλαβών σε πρόωρα νεογνά. Επίσης η μελατονίνη βελτιώνει την κλινική έκβαση της τεχνολογίας υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART). Στους άντρες, δεδομένου ότι η μελατονίνη διασχίζει εύκολα τους φυσιολογικούς φραγμούς, όπως ο φραγμός αίματος-όρχεως, και έχει πολύ χαμηλή τοξικότητα, εμφανίζεται ως εξαιρετικός υποψήφιος στην πρόληψη και θεραπεία των πολλαπλών αναπαραγωγικών δυσλειτουργιών των ανδρών που σχετίζονται με διάφορες παθολογίες. Σε αυτές τις περιπτώσεις η εφάπαξ χορήγηση μελατονίνης έχει δείξει πως μπορεί να βελτιώσει την αγγείωση των όρχεων μέσω της αύξησης των ταχυτήτων Doppler και των χρωματισμένων περιοχών εντός των όρχεων και να βελτιώσει την εικόνα του σπέρματος, τα στεροειδή (Τ και Ε2) και το μονοξείδιο του αζώτου. (Rafael Genario et. al., 2019), (Wei Yong et. al., 2021), (Xueqin Feng et. al., 2023).

Γαστρεντερικές διαταραχές: Η μελατονίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη γαστρεντερική φυσιολογία, η οποία περιλαμβάνει ρύθμιση της γαστρεντερικής κινητικότητας, τοπική αντιφλεγμονώδη αντίδραση καθώς και μετριασμό της σπλαχνικής αίσθησης. Σε μια μετανάλυση πρόσφατων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, η μελατονίνη βρέθηκε ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην κινητικότητα των λείων μυών του γαστρεντερικού συστήματος. Σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS) έχει βρεθεί δυσρύθμιση της ενδογενούς έκκρισης μελατονίνης. Το εξωγενές συμπλήρωμα μελατονίνης έχει θεωρειθεί ως δυνητικά αποτελεσματικός υποψήφιος για θεραπεία του ευερέθιστου εντέρου, τη βελτίωση της συνολικής σοβαρότητας του συνδρόμου, της σοβαρότητας του πόνου και της ποιότητας ζωής. Οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποίησαν 3 mg πριν τον ύπνο ως την τυπική δόση της δοκιμής και όλες οι μελέτες έδειξαν σταθερά βελτίωση στον κοιλιακό άλγος και στην ποιότητα ζωής των ασθενών με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου. (Keng-Hsu Chen et al., 2023), (Masood Faghih Dinevari et al., 2013).

Αντιμετώπιση της Σαρκοπενίας: Η σαρκοπενία είναι ένα εξαιρετικά επιβαρυντικό γηριατρικό σύνδρομο που σχετίζεται με την ηλικία και χαρακτηρίζεται από μείωση της μυϊκής μάζας, της δύναμης και της λειτουργίας και, ως εκ τούτου, επιδείνωση της υγείας και της αδυναμίας των σκελετικών μυών. Η πάθηση αυτή έχει γίνει ένα σοβαρό πρόβλημα υγείας για τους ηλικιωμένους, γιατί όχι μόνο αυξάνει τον κίνδυνο πτώσεων, αδυναμίας, αναπηρίας και θνησιμότητας, αλλά γιατί μειώνει επιπλέον και την ικανότητα των ασθενών να φροντίζουν τον εαυτό τους. Προς το παρόν δεν υπάρχει κανένα μέσο πρόληψης ή θεραπείας για την σαρκοπενία και καμιά φαρμακολογική θεραπεία. Η μελατονίνη άρχισε να τραβάει την προσοχή τα τελευταία χρόνια για τις επιδράσεις της στη σαρκοπενία, καθώς όλο και περισσότερες μελέτες έχουν βρει μια αλληλεπίδραση μεταξύ της μελατονίνης και των miRNAs, υποδηλώνοντας ότι αυτή η ορμόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της νόσου. Επί του παρόντος είναι γνωστό, ότι η μελατονίνη μπορεί να προστατεύσει τα μιτοχόνδρια των σκελετικών μυϊκών κυττάρων, να μειώσει τις αυτοφαγικές αλλοιώσεις στα μυϊκά κύτταρα, να διατηρήσει τον αριθμό των μυϊκών ινών, να αναστρέψει εν μέρει τις παθολογικές αλλαγές του γηράσκοντος μυϊκού ιστού και να αυξήσει τη μυϊκή δύναμη σε ασθενείς με σαρκοπενία. Επίσης έχει αποδειχτεί πως η μελατονίνη και η άσκηση καταπολεμούν τη σαρκοπενική παχυσαρκία μέσω της διατήρησης της λειτουργίας των δορυφορικών κυττάρων. Τα ευρήματα δεν περιορίζονται όμως μόνο στη σαρκοπενία, αλλά ισχύουν επίσης για τη σαρκοπενία που σχετίζεται με την οστεοπόρωση και για τη δυσλειτουργία της νευρομυϊκής σύνδεσης που σχετίζεται με την ηλικία. Σύμφωνα λοιπόν με τα πρόσφατα δεδομένα, η μελατονίνη αναδεικνύεται σε ένα πολύ ελπιδοφόρο και παράλληλα το μοναδικό φάρμακο για την αντιμετώπιση αυτού του σοβαρού και χωρίς φαρμακολογική θεραπεία γηριατρικού συνδρόμου. (Ana Coto-Montes et al., 2016), (S Salucci et al,. 2021), (José Fernández-Martínez et al., 2023).

Αντικαρκινική δράση: Υπάρχουν πολύ αξιόπιστες αποδείξεις ότι η μελατονίνη αναστέλλει τον καρκίνο στις φάσεις έναρξης, εξέλιξης και μετάστασης και σε πολλές περιπτώσεις, έχουν προταθεί και οι μοριακοί μηχανισμοί που στηρίζουν αυτές τις ανασταλτικές δράσεις. Επιπλέον, στα καρκινικά κύτταρα, η μελατονίνη εμφανίζει προοξειδωτικές και κυτταροτοξικές επιδράσεις. Αυτό που είναι μάλλον περίεργο, ωστόσο, είναι ο μεγάλος αριθμός διαδικασιών με τις οποίες η μελατονίνη φέρεται να περιορίζει την ανάπτυξη του καρκίνου. Λόγω των ισχυρών ογκοστατικών της επιδράσεων  και της ικανότητάς της να αναστέλλει τα οιστρογόνα, η μελατονίνη επιδεικνύει ιδιαίτερη υπόσχεση στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Επίσης πολλοί τύποι καρκίνου έχει αποδειχθεί ότι είναι επιρρεπείς στην αναστολή από τη μελατονίνη και πολλες μελέτες έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση μελατονίνης βελτιώνει την ευαισθησία των καρκίνων στα συμβατικά φάρμακα. Ακόμη πιο σημαντικά είναι τα ευρήματα ότι η μελατονίνη καθιστά τους καρκίνους που προηγουμένως ήταν εντελώς ανθεκτικοί στη θεραπεία, ευαίσθητους σε αυτές τις ίδιες θεραπείες. Η μελατονίνη αναστέλλει επίσης τις μοριακές διεργασίες που σχετίζονται με τη μετάσταση περιορίζοντας την είσοδο καρκινικών κυττάρων στο αγγειακό σύστημα και εμποδίζοντάς τα να δημιουργήσουν δευτερογενείς αναπτύξεις σε απομακρυσμένα σημεία. Συνολικά η μελατονίνη θα μπορούσε να είναι εξαιρετικός υποψήφιος για την πρόληψη και τη θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου, όπως ο καρκίνος του μαστού, του προστάτη, του πνεύμονα, του στομάχου, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, κ.α. (Ya Li et al., 2017).  Οι υποκείμενοι αντικαρκινικοί μηχανισμοί της μελατονίνης περιλαμβάνουν, αντιοξειδωτική δράση, ρύθμιση των υποδοχέων μελατονίνης ΜΤ1 και ΜΤ2, διέγερση απόπτωσης, ρύθμιση σηματοδότησης υπέρ της επιβίωσης και μεταβολισμού του όγκου, ενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως p53, ογκοστατική δραστηριότητα, τροποποίηση οιστρογόνων και ανδρογόνων, ανοσορύθμιση, αυξημένη παραγωγή κυτοκίνης που οδηγεί σε καταστολή του καρκίνου και αναστολή αγγειογένεσης, μετάστασης και επαγωγή επιγενετικής αλλοίωσης. Αυτές οι πολλαπλές, διαφορετικές αντικαρκινικές επιδράσεις  της μελατονίνης, υποδηλώνουν ότι αυτό που παρατηρείται είναι απλώς επιφαινόμενο μιας υποκείμενης πιο θεμελιώδους δράσης της μελατονίνης κατά του καρκίνου που μένει να αποκαλυφθεί.  (Wamidh H. Talib et. al., 2021), (Sangiliyandi Gurunathan et. al., 2021), (Leilei Wang et. al., 2022).

Αντιγηραντική δράση: Η μελατονίνη, έχει αποδειχτεί πλήρως πως παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση πολλαπλών μηχανισμών που σχετίζονται με τη γήρανση. Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι η χορήγηση μελατονίνης παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ποντικών. Μια άλλη μελέτη in vivo, έδειξε ότι η εξωγενής μελατονίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της βλάβης του DNA που προκαλείται από τη γήρανση. Η μελατονίνη προλαμβάνει επίσης τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και την κυτταρική γήρανση περιορίζοντας την οξείδωση της καρδιολιπίνης, ενός φωσφολιπιδίου που εντοπίζεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Eπίσης η μελατονίνη μειώνει τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη δομή των μυϊκών κυττάρων της αριστερής κοιλίας της καρδιάς και μείωνει το πρήξιμο των μυϊκών ινών και την ποσότητα κατεστραμμένου ιστού. Παράλληλα αυτή η ορμόνη έχει βρεθεί πως είναι ένας πολύτιμος θεραπευτικός παράγοντας κατά του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου που σχετίζεται με τη γήρανση. Ακόμα υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι η μελατονίνη είναι μια αποτελεσματική ένωση κατά της γήρανσης του δέρματος. (Konrad Kleszczynski et al., 2012).  Άλλοι μηχανισμοί με τους οποίους η μελατονίνη ασκεί αντιγηραντικά αποτελέσματα είναι η ρύθμιση της οδού sirtuin1 και η ρύθμιση της αυτοφαγίας, η οποία μειώνεται κατά τη γήρανση. Η αυτοφαγία είναι ένας φυσικός κυτταρικός ομοιοστατικός μηχανισμός αφαίρεσης κατεστραμμένων κυττάρων, προκειμένου να αναγεννηθούν νεότερα, υγιέστερα κύτταρα, κάτι που είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη ή την άμβλυνση της κυτταρικής γήρανσης. Από την άποψη αυτή, παρατηρήθηκε ότι η μελατονίνη μπορεί να αυξήσει την αυτοφαγική δραστηριότητα μέσω της sirtuin1 σε διαφορετικά μοντέλα γήρανσης, η οποία μπορεί να είναι θεραπευτικά χρήσιμη για την πρόληψη και τη θεραπεία πολλαπλών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία (Nopparat et al., 2017. Boga et al., 2019). Η μελατονίνη συνεργάζεται επίσης με τη σιρτουΐνη 3, μια άλλη δεακετυλάση που εξαρτάται από το NAD+, η οποία, όπως και η σιρτουΐνη 1, ρυθμίζει την κατάσταση οξειδοαναγωγής των μιτοχονδρίων, μεταξύ πολλών άλλων λειτουργιών. Μαζί, η μελατονίνη και η σιρτουΐνη 3 επηρεάζουν τη δυναμική των μιτοχονδρίων και σαρώνουν τις ελεύθερες ρίζες, αποτρέποντας ή καθυστερώντας έτσι την κυτταρική γήρανση και τις προκύπτουσες ασθένειες, οι οποίες συνήθως αναπτύσσονται ως συνέπεια μιας ανισορροπίας οξειδοαναγωγής (Reiter et al., 2018). Έχει επίσης αναφερθεί ότι η μελατονίνη ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση της Klotho, μιας σημαντικής αντιγηραντικής πρωτεΐνης με ισχυρές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιαποπτωτικές ιδιότητες (Ko et al., 2019). Ως εκ τούτου, η μελατονίνη είναι ένα χρονοβιοτικό με μοναδικές αντιγηραντικές ιδιότητες, που συμβάλλουν δραστικά στη αναστολή των γενετικών και φυσιολογικών αλλοιώσεων που προέρχονται από τη γήρανση (SM Armstrong et al., 1991.  Rüdiger Hardeland et al., 2012.  Damiani et al., 2020.  Georgeta Bocheva et al., 2022).

Τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν πως η μελατονίνη είναι ένα πλειοτροπικά ενεργό ρυθμιστικό μόριο, το οποίο επηρεάζει πολλές φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού πέρα από τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων της ανοσορύθμισης, της ικανότητας αντιοξείδωσης, του μετριασμού της αυτοφαγίας, των αναπαραγωγικών δράσεων, του σχηματισμού και της προστασίας των οστών, των ογκοστατικών ιδιοτήτων, των κυτταροπροστατευτικών επιδράσεων, των ιδιοτήτων κατά της μόλυνσης, κ.α

Ωστόσο η έκκριση της μελατονίνης από την επίφυση μειώνεται προοδευτικά με την ηλικία, εκθέτωντας τον οργανισμό σε ένα πλήθος ασθενειών και παθολογικών καταστάσεων.

Σημαντικές μειώσεις της κυκλοφορούσας μελατονίνης παρατηρούνται επιπλέον σε πολλές διαταραχές και ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, διαφόρων άλλων νευρολογικών ασθενειών,  καρδιαγγειακών παθήσεων, αναπαραγωγικών διαταραχών, περιπτώσεων καρκίνου, ενδοκρινικών και μεταβολικών διαταραχών, κ.α.

Συνεπώς, αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει τον υψηλό αριθμό και την ποικιλία των κύριων φαρμακευτικών επιδράσεων της μελατονίνης και ανοίγει έναν νέο δρόμο για την χρήση της, σε κλινικές θεραπευτικές εφαρμογές στον άνθρωπο.

Δοσολογία – Ασφάλεια:

Η δοσολογία της μελατονίνης στον άνθρωπο στις περισσότερες μελέτες κυμαίνεται μεταξύ 1-10 mg. Το ζήτημα της δόσης θεωρείται γενικά ότι δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα όταν χρησιμοποιείται μελατονίνη λόγω της ασυνήθιστα χαμηλής τοξικότητάς της και της ασφάλειάς της σε ένα πολύ μεγάλο εύρος δόσεων. Επείδη η μελατονίνη έχει πολύ χαμηλή απορρόφηση, χρησιμοποιούμε ειδικές µορφές µελατονίνης, με υπογλώσσια αφομοίωση.

Σχετικά με την ασφάλεια, μελέτες σε ζώα και ανθρώπους τεκμηρίωσαν ότι η βραχυπρόθεσμη χρήση μελατονίνης είναι ασφαλής, ακόμη και σε ακραίες δόσεις. Σε μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, μια ημερήσια από του στόματος δόση 30-60 mg μελατονίνης ήταν καλά ανεκτή και δεν προκάλεσε παρενέργειες. Σε μια μεταγενέστερη κλινική δοκιμή, οι ασθενείς που λάμβαναν καθημερινή θεραπεία με ορθική μελατονίνη σε υψηλότερη δόση (300 mg την ημέρα) επίσης δεν εμφάνισαν επιπλοκές. Τέλος μια πρόσφατη αναφορά έδειξε επίσης ότι η θεραπεία ασθενών που υποβλήθηκαν σε μείζονα χειρουργική επέμβαση αορτής με έως και 60 mg ενδοφλέβιας μελατονίνης κατά τη διάρκεια της επέμβασης ήταν ασφαλής και χωρίς επιπλοκές.

Έχουν αναφερθεί μόνο ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες της μελατονίνης, όπως ζάλη, πονοκέφαλος, ναυτία και υπνηλία, που είναι αναμενόμενο λόγο των επιδράσεων της στον ύπνο. Καμία μελέτη δεν έχει δείξει ότι η εξωγενής μελατονίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ομοίως, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η μακροχρόνια θεραπεία με μελατονίνη, δεν παρουσιάζει ανοχή, εξάρτηση  ή κατάχρηση και καμία σημαντική παρενέργεια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Επίλογος:

Η μελατονίνη είναι ένα πανταχού παρόν μόριο, που έχει βρεθεί όχι μόνο σε ανθρώπους, αλλά και σε βακτήρια, θηλαστικά, πουλιά, αμφίβια, ερπετά, ψάρια και φυτά.

Είναι ένα μόριο σήματος που ρυθμίζει τους βιολογικούς κιρκάδιους ρυθμούς και πολλά ακόμα συστήματα των σπονδυλωτών και η ανεπάρκεια της σχετίζεται με διάφορες οργανικές διαταραχές και εκφυλιστικές ασθένειες.

Η αξιοσημείωτη πλειοτροπία της μελατονίνης, οδηγεί αναπόφευκτα στην πιο ευέλικτη θεραπεία της φύσης και σε ένα μοναδικό φάρμακο, πολλαπλών στόχων.

Δεδομένων των τεράστιων κλινικών εφαρμογών αυτής της ορμόνης και της απουσίας σημαντικών παρενεργειών, είναι εκπληκτικό να βλέπουμε ότι ο ρόλος της έχει περιοριστεί κυρίως σε προβλήματα ύπνου.

Αυτό όμως είναι κάτι, που σύντομα θα αλλάξει..

Ιωάννης Κάργας

Aπό την ομάδα της VioGenesis

Melatonin Express 30 gel-tabs

Άμεση δράση, μέσω της υπογλώσσιας αφομοίωσης.